Une avancée dans la compréhension des dysfonctionnements neuronaux causés par l’autisme

Tiré du site de l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne, le résumé d’une recherche paru dans la revue Science.

Les déficiences neuronales de l’autisme réversibles chez la souris

Synaptic connections in the brain of a mouse model for autism. (photo Stephane Baudouin)

21.09.12 – L’équipe du professeur Peter Scheiffele, du Biozentrum de l’Université de Bâle et membre du Pôle de Recherche National (PRN) Synapsy, a réussi à inverser les dysfonctionnements neuronaux causés par l’autisme chez la souris. Les résultats de cette recherche, prometteuse pour tester un traitement contre la maladie, sont publiés dans la revue Science du 14 septembre.

Les dernières estimations chiffrent à un pourcent le nombre d’enfants atteints d’un désordre du spectre autistique. La maladie se traduit le plus souvent par une perturbation des interactions sociales, des difficultés d’apprentissage du langage et de communication ou des comportements stéréotypés. Les mutations de quelques 300 gènes sont en cause dans ce trouble du développement cérébral. Parmi ceux-ci le gène neuroligin-3 qui présente l’intérêt d’occasionner une forme non syndromique de l’autisme. Neuroligin-3 est directement impliqué dans la formation des synapses, les points de connexion entre les neurones.

C’est sur ce gène, muet dans certaines formes d’autisme, que s’est concentrée l’équipe du professeur Peter Scheiffele du Biozentrum de l’Université de Bâle. Afin d’étudier son rôle, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées qui permettent d’enclencher ou non le gène. Lorsque le gène est « éteint », son absence perturbe le fonctionnement et la plasticité des circuits neuronaux. Le post-doctorant Stéphane Baudouin, premier auteur de l’article et soutenu par le PRN Synapsy, a pu observer une stimulation excessive de récepteurs au glutamate dont le rôle est de moduler la transmission des signaux entre les neurones. Cette sur-stimulation inhibe le signal de transmission synaptique durant le processus d’apprentissage, perturbant de fait le développement et le fonctionnement du cerveau à long terme.

La découverte majeure de ce travail, publié dans la revue Science datée du 14 septembre 2012, est que ces altérations sont réversibles. En réactivant la production de neuroligin-3 chez la souris, les chercheurs ont ramené la production des récepteurs de glutamate à un niveau normal et les défauts typiques de l’autisme dans le cerveau ont disparu. Cette étude éveille l’espoir de prendre comme cible pharmacologique ces récepteurs de glutamate afin de renverser les dommages causés par l’autisme.

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Voici les détails (en anglais) de la recherche, tels que mentionnés dans la revue Science:

Shared Synaptic Pathophysiology in Syndromic and Nonsyndromic Rodent Models of Autism

Stéphane J. Baudouin1, Julien Gaudias1, Stefan Gerharz1,*, Laetitia Hatstatt1, Kuikui Zhou2, Pradeep Punnakkal1, Kenji F. Tanaka3,4,Will Spooren5, Rene Hen3, Chris I. De Zeeuw2,6, Kaspar Vogt1, Peter Scheiffele1,

Author Affiliations

1Biozentrum of the University of Basel, Switzerland.

2Department of Neuroscience, Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands.

3Department of Neuroscience, Columbia University, New York, NY, USA.

4Department of Neuropsychiatry, School of Medicine, Keio University, Tokyo, Japan.

5Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.

6Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, Netherlands.

* Deceased.

†To whom correspondence should be addressed. E-mail: peter.scheiffele@unibas.ch

Abstract

The genetic heterogeneity of autism poses a major challenge for identifying mechanism-based treatments. A number of rare mutations are associated with autism, and it is unclear whether these result in common neuronal alterations. Monogenic syndromes, such as fragile X, include autism as one of their multifaceted symptoms and have revealed specific defects in synaptic plasticity. We discovered an unexpected convergence of synaptic pathophysiology in a nonsyndromic form of autism with those in fragile X syndrome. Neuroligin-3 knockout mice (a model for nonsyndromic autism) exhibited disrupted hetero-synaptic competition and perturbed metabotropic glutamate receptor-dependent synaptic plasticity, a hallmark of fragile X. These phenotypes could be rescued by re-expression of neuroligin-3 in juvenile mice, highlighting the possibility for reverting neuronal circuit alterations in autism after completion of development.

  • Received for publication 2 May 2012.
  • Accepted for publication 17 August 2012.

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